Riniti vasomotorie Non Allergiche cellulo-mediate

 

NAR (Non Allergic Rhynitis) – Riniti Non Allergica

Le riniti vasomotorie non allergiche, tra le rinopatie croniche, rappresentano un settore per il quale l’approccio diagnostico e terapeutico non è univoco. Il più delle volte, questo tipo di riniti non ha diagnosi specifica e viene classificato come “rinite vasomotoria aspecifica” o “idiopatica”.

Le NAR sono caratterizzate da un’intensa sintomatologia di tipo pseudo-allergico, come ostruzione nasale, prurito, starnutazione a salve, bruciore delle mucose nasali, rinorrea; e possono essere confuse con le riniti IgE mediate. Inoltre presentano una reattività aspecifica, che si manifesta con la comparsa dei sintomi da svariati stimoli, come sbalzi di temperatura, aria fredda, profumi intensi, fumo di tabacco, irrigazioni nasali, trattamenti farmacologici topici. Accade che soggetti praticanti nuoto in piscina sono costretti ad abbandonare l’attività sportiva per la comparsa di un’iperreattività nasale (starnutazione, ostruzione e bruciore nasale) conseguente al contatto della mucosa nasale con l’acqua clorata. Questi soggetti lamentano ostruzione nasale, spesso a bascula, che si accentua durante il sonno, fino a essere causa del russare e di respirazione orale, e riscontrano una facile irritabilità della mucosa nasale, evocata da stimoli aspecifici.

Un dato anamnestico caratteristico delle NAR è l’alto numero di visite specialistiche cui i genitori,  alla ricerca di una diagnosi definitiva, sottopongono il paziente in età pediatrica. Difatti, difficilmente le NAR vengono inquadrate dallo specialista nel corso della prima visita, soprattutto se questi non ricorre a indagini diagnostico-strumentali efficaci per la diagnosi rinoallergologica: Prick test, endoscopia, citologia nasale, rino-manometria, e kit diagnostici per test di provocazione nasale specifici. Trattandosi di patologie su base cellulare, il “gold standard” diagnostico è rappresentato dall’esame citologico della mucosa nasale.

Le NAR hanno un peso rilevante, sia in termini di spesa sanitaria, sia in termini di perdite sociali e di qualità della vita, a causa dell’intensa e persistente sintomatologia nasale, insieme alla tendenza ad associarsi a malattie più importanti come l’asma bronchiale, l’ASA sensibilità, la sindrome rino-bronchiale, la sinusopatia, e la poliposi nasale nell’adulto.

Il gruppo delle riniti vasomotorie non allergiche o “cellulari” comprende la NARNE (Non Allergic Rhinitis whit Neutrophils), la NARES (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils), la NARMA (Non Allergic Rhinitis whit Mast cells) e infine la NARESMA (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils and Mast cells).

 

NARNE

La NARNE è caratterizzata da un’importante infiltrazione di neutrofili nella mucosa (>del 50%). A differenza delle riniti infettive, insieme ai neutrofili non si trovano nella mucosa gli agenti infettivi. La frequenza di questa rinopatia, in particolare negli adulti, è in aumento; poiché i soggetti più colpiti sono i lavoratori dell’industria, dell’artigianato, gli abitanti di centri industrializzati, oltre che i fumatori cronici; l’incremento è probabilmente dovuto alla permanenza in ambienti contenenti nell’aria significative concentrazioni di agenti aggressivi per la mucosa nasale.

Con il rilascio di mediatori chimici (in particolare l’elastasi neutrofila) i neutrofili rappresentano la causa principale di formazione di radicali liberi nella mucosa, e della conseguente sofferenza dell’epitelio mucoso, che si traduce clinicamente nella comparsa di alcuni sintomi quali la rinorrea catarrale, il bruciore e la congestione nasale.

A differenza delle altre forme vasomotorie cellulari la sintomatologia della NARNE è meno intensa, e può regredire una volta individuata e rimossa la causa patogena.

Nell’ambito delle rinopatie croniche, il quadro concernente i neutrofili è specifico per le forme che si accompagnano alla fibrosi cistica e al polipo antro-coanale.

 

NARES

La NARES è una rinite vasomotoria non IgE mediata, caratterizzata da un’infiltrazione eosinofila della mucosa nasale, che solitamente raggiunge percentuali piuttosto elevate (50-70%). La fisiopatologia della NARES, così come per le altre forme “cellulari”, è tutt’oggi sconosciuta. Come per la NARMA e la NARESMA si accompagna spesso a poliposi nasale, e/o asma e/o ASA sensibilità. In una percentuale dei pazienti l’eosinofilia nasale si accompagna a iper-eosinofilia ematica. A volte, queste forme di rinite possono reclutare, per motivi ancora sconosciuti, mastcellule, trasformandosi, di fatto, in forme eosinofilo-mastocitarie (NARESMA), dove anche la sintomatologia si fa più intensa e continua.

 

NARMA

La NARMA è caratterizzata dalla presenza di mastcellule, in parte degranulate, nella mucosa nasale. Il quadro clinico e sintomatico è molto intenso (ostruzione nasale, rinorrea, starnutazioni a salve e prurito), e si associa spesso all’asma e/o alla poliposi naso sinusale. Come la NARES, può rappresentare forme di passaggio verso la NARESMA.

 

NARESMA

La NARESMA è un’entità nosologica recentemente descritta. L’aspetto più importante della NARESMA è che, a differenza delle altre forme, si associa più frequentemente a poliposi nasale, asma e sinusite; inoltre si associa a una peggiore qualità della vita, con disturbi del sonno (continui risvegli, roncopatia e sleep-apnea). Se associata a poliposi nasale costituisce un indice prognostico più sfavorevole di recidiva.

La NARESMA, come NARES e NARMA, risponde molto bene alla terapia corticosteroidea, sia topica che sistemica e, come per tutte le rinopatie vasomotorie, necessita di controlli clinici e citologici ravvicinati nel tempo.

Queste riniti sono patologie croniche, e necessitano di terapie continuative nel tempo e follow-up personalizzati, per il controllo dei sintomi e per la prevenzione delle complicanze.

 

Riniti “sovrapposte”

Il contributo più importante che la citologia nasale ha dato nell’ambito della diagnostica delle rinopatie, è stato quello di aver introdotto il concetto della “sovrapposizione” di più patologie nasali; è, infatti, possibile, grazie ad essa, individuare nei pazienti più entità nosologiche (ad esempio: rinite allergica e NARES, oppure rinite allergica associata a NARESMA).

La possibilità di fare la diagnosi specifica, permette di ottimizzare la terapia. Solitamente si tratta di pazienti che, pur avendo una positività per allergeni solo stagionali, presentano una sintomatologia rinitica perenne, con citologia positiva per eosinofili e/o mastcellule. Lo studio rinocitologico è, in questi casi, fondamentale, in quanto permette di diagnosticare la sovrapposizione di più patologie nasali.

Le riniti “sovrapposte” mostrano una sintomatologia vasomotoria più intensa, ad andamento cronico; se non sono diagnosticate e trattate in maniera adeguata, tendono a complicare, con ipertrofia dei turbinati, rinosinusite, sindrome rino-bronchiale e, dopo alcuni anni, poliposi nasale.

In ambito allergologico, la diagnosi delle forme sovrapposte è molto importante. I pazienti, se sottoposti a immunoterapia specifica, da una parte traggono tutti i benefici legati alla terapia (blocco della cosiddetta “marcia allergica” e del decorso verso la polisensibilizzazione), dall’altra non presentano rilevanti miglioramenti sul piano sintomatologico, poiché la forma “non allergica” concomitante non risponde al trattamento immuno-specifico. Per cui, per guarire, sono necessarie cure farmacologiche supplementari.

 

Possibilità terapeutiche attuali

Sebbene vari fattori ambientali, tra cui l’esposizione all’ozono e ad alcuni virus respiratori, siano in grado di causare un danneggiamento dell’epitelio della mucosa respiratoria, esistono molti dati riguardanti il ruolo degli eosinofili come causa maggiore di effetti lesivi di tipo desquamativo sull’epitelio respiratorio. L’infiltrazione di eosinofili nella mucosa della via aerea è caratteristica non solo delle forme allergiche di rinite, ma anche delle forme non allergiche (NARES, NARESMA), ove tali componenti cellulari sono percentualmente ancora più alti rispetto alle stesse rinopatie allergiche.

Gli eosinofili, una volta attivati, degranulano, ri­lasciando i loro prodotti enzimatici. Studi immunoistochimici hanno dimostrato un deposito di Major Basic Protein (MBP) eosinofila sull’epitelio respiratorio, proprio in corrispondenza delle aree maggiormente danneggiate. Altri studi hanno dimostrato che, alla concentrazione di 10mcg/ml, la MBP causa la de­squamazione di espianti di epitelio in vitro, mentre a concentrazioni più basse può alterare i processi di trasporto ionico e causare ciliostasi. I campioni di espettorato ottenuti da pazienti asmatici hanno dimostrato di contenere da 0,3 a 93 mcg/ml di MPB, indicando così che i livelli citotossici di questa proteina vengono raggiunti in vivo. Dell’importanza dell’eosinofilo nel causare il danneg­giamento epiteliale si è avuto conferma da alcuni studi istologici effettuati su pazienti affetti da patologie a infiltrazione eosinofila (rinite allergica, NARES, NARESMA, poliposi nasale). In tutte le sezioni istologiche erano presenti quadri di epitelio respiratorio a tratti interrotti e/o disepitelizzati.

La MBP liberata dagli eosinofili è il principale responsabile della lisi degli apparati giunzionali intercellulari; ciò determi­na l’apertura, più o meno ampia, di varchi. Tale condizione determina la perdita di una delle principali funzioni dell’epitelio mucoso: quella di barriera, la cui conseguenza è il diretto contatto degli agenti chimico-fisico-atmosferici e infettivi con la tonaca propria della mucosa, all’interno della quale sono situati gli Irritant Receptors Trigeminali. La stimolazione di­retta dei recettori trigeminali è alla base dei sintomi vasomotori, prurito, starnuti a salve, rinorrea e congestione nasale, che caratterizzano le rinopatie con infiltrazione eosinofila.

Quindi, l’utilizzo di farmaci con specifica azione sulla componente immunoflogistica trova un importante razionale te­rapeutico. Studi hanno dimostrato che il trattamento con corticosteroidi, oltre a ridurre l’infiltrato cellulare infiammatorio, ripristina l’integrità epiteliale, con conseguente riduzione dell’iperreattività. Peraltro, l’azione terapeutica dei corticosteroidi nel ripristino dell’integrità di barriera è stata storicamente considerata meno importante dell’attività specifica nei confronti delle cellule immunoflogistiche, citochine proinfiammatorie e molecole di adesione.

Il meccanismo d’azione dello steroide nasale nel ridur­re l’infiltrato eosinofilo è noto. Il corticosteroide penetra all’interno delle cellule ove si lega a un recettore specifico e, una volta raggiunto il nucleo, interferisce con i fattori responsabili della trascrizione dell’RNAm per citochine, chemochine, enzimi, e molecole di adesione e proteine implicate nei processi infiammatori, sinte­tizzate dalle cellule immunitarie. Si determina così una riduzione della progressione della cascata infiammatoria, grazie alla diminuzione del richiamo delle cellule infiammatorie, alla riduzione della concentrazione di citochine e chemochine, e alla riduzione della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi di proteine della matrice extracellulare. I corticosteroidi si sono anche dimostrati capaci di ridurre il rilascio di mediatori preformati come le prostaglandine, e i leucotrieni; così come inibiscono il rilascio d’istamina. Tali effetti farmacologici si traducono in una riduzione della sintomatologia della rinite, e in particolare della congestione nasale.

Nell’ambito dei corticosteroidi usati nelle patologie respiratorie il mometasone furoato si è dimostrato essere quello a più basso assorbimento sistemico, a più alta affinità con i recettori tissutali, e con la migliore attività antinfiammatoria. Il mometasone furoato ha dimostrato di ridurre in modo significativo gli eosinofili, già dopo 6,5 ore dalla som­ministrazione, in pazienti con rinite allergica stagiona­le.

 

Prodotto farmaceutico in studio

Il risultato delle NAR è un rimodellamento diffuso della mucosa respiratoria, con conseguente alimentazione del processo flogistico con la continua degranulazione e proliferazione delle cellule mastocitarie.

I corticosteroidi hanno dimostrato di interferire direttamente sul processo flogistico, inibendo per lungo tempo l’iperreattività delle cellule neutrofile, eosinofile e/o mastcellule, mentre non c’è definitiva certezza che abbiano effetto sul rimodellamento della mucosa respiratoria.

In presenza di NAR (NARNE, NARES, NARMA E NARESMA), a livello della mucosa nasale prolifera una grande quantità di neutrofili, mastcellule e/o eosinofili; queste cellule  rilasciano poi in eccesso sostanze che danneggiano la mucosa respiratoria, innescando un circolo vizioso che porta ad una maggiore espressione della sintomatologia delle rinopatie, alla cronicizzazione del processo flogistico, e ad una maggiore possibilità di adesione e penetrazione di eventuali microrganismi patogeni.

Il prodotto in studio è indicato per esplicare un’azione di protezione delle mastcellule della mucosa respiratoria, riducendone la loro reattività e, nel contempo, diminuendo l’arruolamento chemiotattico di eosinofili e neutrofili.

Inoltre esplicherà un’azione di protezione sulla mucosa favorendo la riparazione tissutale.

Considerate le fasi di studio già concluse, risultano improbabili effetti collaterali dall’uso di questo prodotto, così come rischi di sovradosaggio o interazioni con altri medicamenti.

Con l’utilizzo del prodotto in studio ci si attende una rapida riduzione dei sintomi (starnuti a salve, bruciore, prurito, rinorrea) senza carico metabolico e tossico per l’organismo, e una stabilizzazione della patologia cronica per lunghi periodi.